以空间视角
破译神经科学谜题

大脑是已知最复杂的器官。从脑肿瘤到神经退行性疾病,传统手段难以在保留组织结构的前提下解析神经元、胶质细胞与免疫细胞的空间互作。

芥观生物借助 FluoRevo® 高效淬灭神经组织自发荧光,结合 CODEX® 多重免疫荧光成像,以单细胞分辨率描绘神经环路的真实空间结构,为神经科学研究提供前所未有的维度。

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神经科学研究:CODEX 神经组织多重成像

研究案例

空间多组学整合,揭示神经疾病背后的细胞互作网络

GBM 三类细胞群落(CC-1/2/3)空间图谱

GBM 肿瘤微环境的三类细胞群落(CC-1 缺氧/TAM5、CC-2 血管、CC-3 神经)及其关键标志物(NDRG1、GPNMB、ITGA1、NeuN、OLIG2 等)的空间共定位(CODEX 多重成像)

案例一 · 单细胞与空间组学整合揭示 GBM 恶性细胞群落

中国科学技术大学瞿昆、唐爱辉教授团队与附属第一医院神经外科程传东主任在 Nature Neuroscience(IF 20.3)发表研究,纳入 100 例原发性 GBM 患者、整合 121 个组学数据,构建迄今最大规模的 GBM 单细胞与空间组学图谱之一。

CODEX® 的核心作用

在本研究中,CODEX 作为关键的空间验证工具,在蛋白层面于组织原位验证了由转录组预测的细胞空间共定位关系——直观证实四种细胞群落(CCs)的存在与独特组成,为 MES-Hyp 与 TAM5-GPNMB 巨噬细胞、MES-Ast 与血管细胞等的共定位提供直接的、可视化的蛋白证据,并补充细胞因子、表面受体等功能蛋白信息,更全面地描绘细胞间相互作用网络。

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HNSCC 空间蛋白组图谱:伤害感受神经元与免疫细胞共定位

HNSCC 肿瘤中伤害感受神经元(nociceptive neuron)不同丰度区域与主要免疫细胞(CD45⁺、CD68⁺、CD8⁺ 等)的 CODEX 空间分布

案例二 · 肿瘤劫持跨器官神经免疫回路逃避免疫监视

复旦大学附属中山医院樊嘉院士、季彤、周俭、孙云帆教授及上海交通大学医学院附属第九人民医院张陈平教授在 Cell(IF 45.1)发表研究,结合 69 对头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者临床数据与 3 种小鼠模型,揭示一条完整的「肿瘤 → 感觉神经 → 肿瘤引流淋巴结(TDLN)→ 免疫抑制」跨器官通路。

CODEX® 的空间验证

研究整合单细胞转录组、空间转录组、CODEX、蛋白质组与 CyTOF 等技术。CODEX 首先发现 M1 与 M2 型 TAM 均显著富集在伤害感受神经元高密度区域,而在交感神经元富集区无此现象,在空间上证实了伤害感受神经元–巨噬细胞交互的物理基础;且该交互具有肿瘤微环境特异性,为优化肿瘤免疫治疗方案提供了潜在靶点。

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CODEX® Marker Panel(神经相关)

针对神经科学研究设计的多重蛋白标志物组合(代表性示例)

神经标志物

  • NeuN成熟神经元(细胞核)
  • MAP2神经元(胞体和树突)
  • Synaptophysin突触素,神经内分泌肿瘤核心标志
  • PGP9.5 (UCHL1)泛神经纤维标志物

神经元亚型

  • GAD67GABA 能神经元,中枢神经系统最主要的抑制性神经元
  • TH(Tyrosine Hydroxylase)多巴胺能神经元,参与运动控制、奖赏、动机等
  • ChAT胆碱能神经元,脊髓控制运动输出,前脑与认知相关
  • Serotonin Tr (SERT)5-羟色胺能神经元,调节情绪、睡眠、食欲等
  • Somatostatin-28 (SST)生长抑素能神经元,皮层抑制性中间神经元亚型(SST⁺),常共释放 GABA

神经胶质细胞

  • Olig-2少突胶质及前体细胞
  • GFAP星形胶质细胞,反应性胶质细胞标志
  • AQP4星形胶质细胞、室管膜细胞
  • SOX9星形胶质细胞;与 GFAP 联合可区分反应性胶质增生(GFAPhi)与肿瘤性胶质细胞(SOX9⁺ GFAP⁻/dim
  • S100B施万细胞 / 星形胶质细胞,TME 中反映神经损伤与胶质活化
  • IBA-1小胶质细胞 / 巨噬细胞

组织结构

  • Vimentin间充质 / 基质细胞
  • SMA平滑肌 / 肌成纤维细胞
  • CD31血管内皮
  • Claudin-5血管内皮细胞(血脑屏障)
  • VEGFA血管内皮生长因子,促进血管生成
  • Podoplanin淋巴管内皮、成纤维
  • FAP成纤维细胞的标志物
  • Collagen IV细胞外基质(ECM)

免疫 · 淋巴细胞

  • CD45所有白细胞
  • CD3e总 T 细胞
  • CD4辅助性 T 细胞
  • CD8细胞毒性 T 细胞
  • IFN-γ抗肿瘤核心效应因子,表达于活化效应 T 细胞、NK 细胞等
  • Granzyme B评估细胞毒性 T 细胞 / NK 细胞的杀伤功能
  • PD-1活化及耗竭 T 细胞标志;免疫检查点分子
  • CD20B 细胞

免疫 · 髓系细胞

  • CD11b单核 / 巨噬细胞
  • CD14单核细胞
  • CD68巨噬细胞
  • CD163M2 型巨噬细胞
  • iNOSM1 型巨噬细胞 / 炎症细胞;iNOS⁺TNF-α⁺ 双阳性是「神经毒性表型」金标准
  • TNF-α核心促炎细胞因子;慢性低浓度驱动癌痛、神经炎症与突触功能障碍
  • TGF-β1强效免疫抑制因子,诱导 Treg、促进 CAF 活化、驱动胶质疤痕
  • HLA-DRMHC II 类分子 / M1 型巨噬细胞
  • HLA-AMHC I 类分子

细胞增殖 / 存活

  • Ki67细胞增殖标志物
  • PCNA细胞增殖期(S 期)
  • Bcl-2抗凋亡指标

肿瘤干性与侵袭

  • SOX2神经干 / 祖细胞;肿瘤中维持肿瘤干细胞自我更新
  • CD44肿瘤干性与侵袭

神经 · 肿瘤交互

  • CGRP外周感觉神经元;痛觉神经-免疫-血管互作的关键桥梁
  • CD56神经黏附分子(NCAM);神经内分泌肿瘤经典标志;Synaptophysin 与 CD56 双阳性提示神经内分泌分化

神经 / 肿瘤代谢

  • GLUT1葡萄糖转运;评估肿瘤与神经细胞对葡萄糖的竞争性摄取
  • Hexokinase 1 (HK1)糖酵解限速酶,介导肿瘤对葡萄糖的高亲和力掠夺
  • G6PD磷酸戊糖途径(PPP)限速酶,产生 NADPH 抵御氧化应激
  • LDHA乳酸脱氢酶;连接肿瘤代谢、免疫抑制与神经功能紊乱的枢纽
  • ASCT2 / SLC1A5谷氨酰胺转运;与 GLUT1 互补,评估肿瘤对葡萄糖+谷氨酰胺双重依赖的代谢脆弱性
  • Na⁺/K⁺ ATPase神经能量代谢;TME 中肿瘤高表达可维持侵袭性迁移

神经科学研究 · CODEX 最新参考文献

空间蛋白组与空间多组学在神经疾病中的前沿进展

  1. Meyerhoff RR, Chen A, O'Brien J, et al. Tumor-infiltrating plasma cell profiling after PD-1 blockade reveals tumor-specific antibodies. Cancer Cell. 查看原文 ↗
  2. Ho YH, Bregni G, Stazi M, et al. Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer. Cell. 2026;189(14):4276. 查看原文 ↗
  3. Sanchez-Molina P, Rosmus DD, Brownell D, et al. Spatial proteomic analysis in human Alzheimer's disease brains enables identification of microglial states. Nat Neurosci. 查看原文 ↗
  4. Tu C, Tan CW, Monkman J, et al. Spatial multi-omics characterization of neuroblastoma reveals ferroptosis-associated metabolic features. Genome Med. 查看原文 ↗
  5. Piyadasa H, Oberlton B, Ribi M, et al. Multi-omic landscape of human gliomas from diagnosis to treatment and recurrence. Cancer Cell. 2026. 查看原文 ↗
  6. Meylan M, Tian Y, Wu L, et al. Persistent T cell activation and cytotoxicity against glioblastoma following single oncolytic virus treatment. Cell. 查看原文 ↗
  7. Zhang Y, Guo Y, Liu Z, et al. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance. Cell. 2025;188(24):6754. 查看原文 ↗
  8. Zhang D, Rubio Rodríguez-Kirby LA, Lin Y, et al. Spatial dynamics of brain development and neuroinflammation. Nature. 2025;647(8088):213-227. 查看原文 ↗
  9. Tang J, Fan W, Ruan Y, et al. Protein-based classification reveals an immune-hot subtype in IDH mutant astrocytoma with worse prognosis. Cancer Cell. 查看原文 ↗
  10. Yu W, Biyik-Sit R, Uzun Y, et al. Longitudinal single-cell multiomic atlas of high-risk neuroblastoma reveals chemotherapy-induced tumor microenvironment changes. Nat Genet. 查看原文 ↗
  11. Chen MM, Gao Q, Ning H, et al. Integrated single-cell and spatial transcriptomics uncover distinct cellular subtypes involved in neural invasion in pancreatic cancer. Cancer Cell. 查看原文 ↗
  12. Greenwald AC, Darnell NG, Hoefflin R, et al. Integrative spatial analysis reveals a multi-layered organization of glioblastoma. Cell. 2024. 查看原文 ↗

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