肿瘤通过跨器官神经免疫回路实现免疫逃逸
癌症是否会利用远端器官在更宏观的全身环境下逃避免疫监视及其具体作用机制，目前仍尚不明确。
本研究结合 69 对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的临床数据与 3 种小鼠口腔癌模型，发现免疫压力下的癌细胞会激活肿瘤支配的伤害感受神经元，并进一步刺激肿瘤引流淋巴结（TDLN）支配的伤害感受神经元，促进 CGRP 的分泌，进而将 TDLN 重编程为免疫抑制状态，分泌 CCL5 减少，推动 TAMs 发生 M2 样极化，助力肿瘤生长，也降低了免疫检查点阻断（ICB）治疗的疗效。
本研究发现了一条完整的 「肿瘤 → 感觉神经 → 肿瘤引流淋巴结（TDLN） → 免疫抑制」的跨器官通路，揭示了癌症为逃避免疫监视而劫持的器官间神经免疫调控环路，为优化肿瘤免疫治疗方案提供了潜在的治疗靶点与策略。
HNSCC CODEX Panel 设计
覆盖免疫亚群、肿瘤上皮、基质、血管与神经标志物（伤害感受 / 神经元）的多重组合：
| 分类名称 | CODEX Panel |
|---|---|
| T 细胞及免疫检查点 | CD3e、CD4、CD8、CD45RO、FoxP3、LAG3、IFN-γ |
| 髓系 / 巨噬 / 抗原提呈细胞 | CD163、CD68、CD11c、MPO、HLA-DR |
| B 淋巴细胞 | CD20 |
| NK 细胞 | CD56 |
| 泛免疫标记 | CD45 |
| 肿瘤上皮细胞 | Pan-Cytokeratin |
| 基质 / 间充质细胞 | Vimentin |
| 血管 / 淋巴管内皮 | CD31、Podoplanin |
| 增殖标志物 | Ki67 |
| 神经相关（伤害感受 / 神经元） | CGRP、TRPV1、TH、ChAT、PGP9.5 |
CODEX 的空间验证与细胞邻域解析
本研究整合了单细胞转录组、空间转录组、CODEX（空间单细胞蛋白组）、蛋白质组、CyTOF 等多种技术。CODEX 在其中承担了空间验证与细胞邻域解析的关键角色，在组织原位验证了伤害感受神经元与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的空间毗邻关系。
通过 CODEX 技术首先发现 M1 和 M2 型 TAM 均显著富集在伤害感受神经元高密度区域，而在交感神经元富集的区域无富集，在空间上证实了伤害感受神经元–巨噬细胞交互的物理基础。其次，TAM 不富集在癌旁组织的伤害感受神经元区域，说明这种交互是肿瘤微环境特异性的；其他免疫细胞与伤害感受神经元密度也无相关性，从而排除了非特异性免疫细胞聚集的干扰。
图 1 · HNSCC 患者组织 CODEX 多重成像。左：肿瘤组织中「伤害感受神经元稀疏区 vs 富集区」邻域对比，黄色箭头示神经纤维（CGRP / TRPV1 / PGP9.5 / TH / CD31 / panCK / CD68 / DAPI 多色叠加），200 μm 标尺。右：同一视野的 6 通道免疫细胞分布（CD45⁺ 总免疫 / CD68⁺ TAMs / CD8⁺ T / CD4⁺ T / CD20⁺ B / CD56⁺ NK），可见 TAM 在伤害感受神经元富集区显著富集、而癌旁稀疏区无此现象。
参考文献
Zhang Y, Guo Y, Liu Z, et al. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance. Cell. 2025;188(24):6754-6772. doi:10.1016/j.cell.2025.09.029 查看原文 ↗