肝内胆管癌免疫联合辅助治疗 II 期临床试验（ACC 研究）
2026 年 2 月，复旦大学附属中山医院肝癌研究所王征、周俭、樊嘉教授团队在 Lancet Gastroenterology & Hepatology 发表了一项单臂、单中心、开放标签的 II 期临床试验（ACC 研究），评估卡瑞利珠单抗（PD-1 抑制剂）联合卡培他滨用于肝内胆管癌（ICC）术后辅助治疗的疗效与安全性，并利用 CODEX 空间蛋白组学探索基线肿瘤微环境与疗效的关联。
研究背景
ICC 患者预后差、术后复发率高。免疫联合化疗虽已被批准用于晚期胆道癌一线治疗，但其在辅助治疗中的价值尚不明确。本研究旨在探索抗 PD-1 联合卡培他滨用于 ICC 术后辅助治疗的潜力。
研究方法
入组 18–75 岁、接受 R0 切除的病理确诊 ICC 患者；术后 4–8 周启动治疗，共 8 个周期（21 天/周期）：静脉注射卡瑞利珠单抗 + 口服卡培他滨。主要终点为无复发生存期（RFS），次要终点包括安全性和总生存期（OS）。研究在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT04295317），入组和治疗已完成，长期随访仍在进行，总研究时长预计 4 年。
研究结果
2020 年 9 月至 2022 年 11 月共入组 65 例患者（中位年龄 64 岁，男性 62%）。截至 2024 年 11 月 19 日，中位随访 33.73 个月，36 例（55%）复发（肝内复发占 67%）。中位 RFS 为 24.29 个月（95% CI 13.54–未达到）。安全性方面，常见治疗相关不良事件（≥10%）包括反应性皮肤毛细血管内皮增生、恶心、手足综合征、瘙痒、疲劳和头晕；3 级不良事件 15 例（23%），无 4 级事件或治疗相关死亡，安全性可控。
CODEX® 技术应用详情 · 解码复发相关免疫微环境
作为预设探索性终点，研究利用初次手术 FFPE 肿瘤标本，通过 CODEX 空间蛋白组学技术分析基线肿瘤微环境，评估其与辅助治疗疗效的关联。
样本与 Panel
收集 65 例 FFPE 标本，经 HE 筛选排除 3 例肿瘤坏死过多者，剩余样本制备组织芯片（TMA），每例取 2 mm 肿瘤核心，采用 20 种蛋白标志物的 CODEX 抗体组合进行染色。
图像质控与细胞分割
逐张进行可视化 QC，排除失焦、组织折叠等伪影；采用 StarDist 深度学习算法进行细胞分割，分割结果稳定可靠。
无监督细胞聚类
共鉴定超 150 万个细胞，分为 13 个细胞亚群。比较非复发组（NR，n=27）与复发组（R，n=35），发现 NR 组 CD8⁺ T 细胞比例显著更高。
功能精确定义亚群
病理学家基于功能标志物荧光强度和亚细胞定位，在 13 个基线亚群基础上进一步定义 18 个功能亚群（如 Ki67⁺ 恶性细胞、FOXP3⁺ Treg），以中位数为界分为高/低表达组。结果显示：复发组中 Ki67⁺ 恶性细胞和 FOXP3⁺ Treg 比例显著更高。生存分析证实，Ki67⁺ 恶性细胞高表达者 RFS 仅 11.20 个月，而低表达组未达到（HR=2.62）；FOXP3⁺ Treg 高浸润者 RFS 为 14.60 个月，低浸润组未达到（HR=3.08）。
细胞邻域（CN）分析
以每个细胞为中心、10 倍细胞直径为半径，统计邻域内细胞组成，共识别 8 种 CN 模式。复发组中 CN3（富集 Ki67⁺ 恶性细胞）更常见；NR 组中 CN8（富集 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞、记忆 T 细胞及 B 细胞）更常见。
细胞间平均距离分析
计算不同亚群间细胞距离。结果发现，复发组中内皮细胞、CD4⁺ T 细胞、CD45RO⁺ CD4⁺/CD8⁺ T 细胞及 B 细胞与 PD-L1⁺ 恶性细胞的距离显著大于 NR 组，提示免疫细胞与恶性细胞的空间接近度与预后密切相关。
研究价值
ACC 研究是首个评估卡瑞利珠单抗联合卡培他滨用于 ICC 术后辅助治疗的临床试验，填补了该领域有效辅助方案的空白。CODEX 空间组学分析揭示了与复发相关的免疫微环境特征——FOXP3⁺ Treg 和 Ki67⁺ 恶性细胞富集，以及免疫细胞与 PD-L1⁺ 恶性细胞空间距离的差异——为个体化辅助治疗提供了潜在生物标志物和空间生物学见解。